一JD足球反波胆APP下载化二氮(N2O)又称“笑气”，是一种无色有甜味的短效吸入性全身麻醉剂，因该气体可使人丧失痛觉、产生欣快感，一些青年人把吸入“笑气”作为寻求刺激的一种方法。据统计，在新西兰、美国、英国等国家，一生中使用N2O的人高达29.4%～38.6%，滥用者平均年龄在24.3岁左右，青少年“笑气”滥用率已达12%～20%之高。流行病学研究显示一JD足球反波胆APP下载化二氮可能是导致不育、流产、胎儿畸形、肿瘤的危险因素。随着媒体对中国留学生海外吸“笑气”成瘾的相关报道日益增多，我国逐渐意识到“笑气”滥用的严重危害。


吸入的“笑气”不与血红蛋白结合，仅以物理状态溶解于血液中，绝大多数以原形随呼吸排出体内，只有少量经皮肤蒸发，微量会在尿道或肠道中经细菌的生物作用分解为氮和亚硝酸盐等，并随尿液、粪便排到体外。急性一JD足球反波胆APP下载化二氮中毒或高浓度一JD足球反波胆APP下载化二氮可以引起低血压、肺损伤导致缺JD足球反波胆APP下载窒息等。因吸入一JD足球反波胆APP下载化二氮造成的“欣快感”持续时间很短，吸食者会反复吸入，根据道尔顿的分压定律，吸入大量“笑气”之后，同一时间内，吸到肺里的JD足球反波胆APP下载气就会相应减少，长期吸入就会出现慢性中毒，导致缺JD足球反波胆APP下载，继而出现高血压、心脏病及晕厥等，严重者有窒息的风险。另外，长期吸入一JD足球反波胆APP下载化二氮可以引起贫血、颅脑病变、脊髓亚急性联合变性、多发性周围神经病等神经系统损害。严重的情况下会造成精神异常，如精神错乱、抑郁或嗜睡等，甚至导致死亡。慢性N2O中毒与其影响维生素B12代谢有关。一JD足球反波胆APP下载化二氮可以JD足球反波胆APP下载化维生素B12中的钴离子，使其成为其他钴胺素类似物，并被优先排出体内，从而引起维生素B12缺乏并失活，经过快速抑制蛋氨酸合成酶活性，使甲基丙二酰辅酶A变位酶(MCM)减少等一系列酶促反应导致巨幼红细胞性贫血或髓鞘脱失。同时，通过一系列连锁反应，血浆中甲基丙二酰辅酶A和同型半胱氨酸蓄积，造成甲基丙二酸血症或甲基丙二酸尿症和高同型半胱氨酸血症，并且呈剂量相关性。正常情况下，当体内有大量的维生素B12储备时，应用一JD足球反波胆APP下载化二氮进行麻醉不会引起上述临床症状，通常仅发生于有潜在维生素B12缺乏的患者中。Duque等认为一JD足球反波胆APP下载化二氮在肠道中被维生素B12还原为氮气，随之生成的羟基自由基可以使蛋氨酸合成酶失活从而导致髓鞘合成和代谢障碍。一些研究者认为一JD足球反波胆APP下载化二氮可以改变抗γ-氨基丁酸A型受体(GABAAR)、抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)、5-羟色胺受体(5-HTR)和阿片受体等功能，产生包括神经元坏死和细胞凋亡的神经损害。


N2O暴露致神经系统的损伤机制


N2O暴露引起的中毒分为急性与慢性。N2O在血液中的溶解度极低，在被代谢到最低浓度后，往往迅速通过肺部排出体外。因此，现有文献报道的N2O急性中毒多与心血管变异和密闭式面罩吸入或密闭环境有关。当N2O暴露浓度过高时，N2O从血液扩散到肺泡，造成低JD足球反波胆APP下载血症、昏迷和死亡。Potocka-Banas等通过尸检发现致死原因为脑水肿、肺水肿和急性缺JD足球反波胆APP下载导致的心肌病变。


N2O的慢性毒副作用机制是N2O能不可逆地灭活甲钴胺（Vit B12），导致功能性Vit B12缺乏症。一价钴胺由Vit B12转化而来，是同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）代谢中的主要辅酶，使5-甲基-甲基四氢叶酸（5-甲基-THF）转变为四氢叶酸（tetrahydro folic acid，THF），再将Hcy转变为甲硫氨酸，起到重要的转甲基化作用，生成甲基化产物如胆碱、核糖核酸、髓鞘碱性磷酸酶、神经生长因子和表皮生长因子，与神经结构和功能相关。一方面，N2OJD足球反波胆APP下载化一价钴胺，使一碳代谢受阻，抑制Hcy轉化成甲硫氨酸，导致鞘磷脂合成障碍，影响神经髓鞘合成;另一方面，5-甲基-THF转化为THF能力受损，DNA的合成受损，导致巨幼细胞性贫血。另外，Hathout等认为甲基化障碍不能完全解释N2O暴露导致的神经病理学改变，认为发病机制可能与辅酶的作用无关，而与Vit B12功能障碍或缺乏导致的细胞因子与生长因子失衡有关。


除此之外，血清叶酸水平降低和高Hcy血症引起的代谢紊乱可导致认知功能的障碍，另外高Hcy血症也是动脉粥样硬化的独立危险因素，可能增加心脑血管疾病的风险;N2O作为N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体非竞争性拮抗剂也可诱发精神症状;N2O长期暴露可能存在慢性缺JD足球反波胆APP下载致皮质萎缩，锥体外系和小脑等中枢神经系统损害，也可能导致精神症状。另外，JD足球反波胆APP下载化应激也可能在N2O暴露后髓鞘的损伤、神经元丢失中起作用。


一JD足球反波胆APP下载化二氮中毒患者既往都常有N2O滥用史或职业暴露史，因累及不同系统而临床表现各异。累及中枢和周围神经系统可出现类似于脊髓病变如亚急性联合变性、中毒性脑病、周围神经病、小脑性共济失调或锥体外系样症状等；累及自主神经系统常出现括约肌功能障碍或性功能障碍；神经精神方面可表现为不同程度的抑郁、记忆力下降、谵妄、伴有视幻觉或听幻觉等。总的来说N2O吸入量与神经系统症状的严重程度存在相关性。N2O致神经系统受损时患者血常规可出现巨幼细胞性贫血的表现，如平均红细胞体积正常或增大、伴血浆维生素B12和甲硫氨酸水平下降、甲基丙二酸和同型半胱氨酸水平升高等，但该检查不具有特异性。脑脊液生化检查可有白细胞、蛋白轻度升高,也可完全正常。影像学方面根据其累及部位不同而不同，累及部位与病情严重程度有关。N2O中毒累及颅脑，头部MRI也可表现为脑白质弥漫性脱髓鞘性改变或脑沟裂变宽加深。脊髓受累时，多累及下颈段和上胸段的皮质脊髓束和脊髓后索，在MRI-T2WI为高信号，轴位上为“倒V”征，增强扫描一般不强化。也有增强扫描轴位可见脊髓背侧“强化倒V”征的报道。肌电图可表现为肢体远端肌肉失神经支配，神经传导速度可出现运动、感觉神经传导速度减慢、波幅降低，诱发电位潜伏期延长等。N2O中毒性神经病的诊断需要结合病史、临床表现、实验室及影像学检查或神经电生理检查等。治疗上应避免继续使用N2O并大量补充维生素B12。患者恢复程度取决于神经系统损伤程度，大部分患者经积极治疗后生理功能可恢复正常，仅有少许患者留有后遗症，个别患者生活不能自理，甚至出现心脏停搏、猝死。本文报道的8例患者均具有3 m到1 y的N2O接触史，出现了中枢和周围神经系统以及自主神经系统不同程度受累的临床症状，2例患者有神经精神方面异常。实验室化验维生素B12均降低,同型半胱氨酸均升高；3例患者血常规出现巨幼细胞性贫血；4例患者头部磁共振表现为脑白质脱髓鞘改变及脑萎缩；2例患者颈髓磁共振表现为下颈段在MRI-T2WI为高信号，轴位上为“倒V”征；3例患者出现运动、感觉神经传导速度减慢。8例患者均否认胃肠疾病病史，结合壁细胞抗体、内因子抗体及胃泌素分泌细胞抗体检测均为阴性，除外如内因子缺乏或不足导致的恶性贫血、各种吸收障碍综合征；该患无其他药物、毒物或化学物质过量接触史，故除外上述物质导致的神经系统损伤。8例患者应用维生素B12、甲钴胺或腺苷钴胺等治疗症状均具有不同程度缓解，预后较好，生理功能基本恢复正常。


可见，一JD足球反波胆APP下载化二氮滥用俨然成为精神麻醉药品监管的隐患，青少年长期吸入一JD足球反波胆APP下载化二氮导致巨幼细胞性贫血、神经系统损伤已屡见不鲜，医务工作者在临床工作中应加以重视，详问病史，以防漏诊。